Iptacopan是一种新型口服补体抑制剂，通过与B因子特异性结合并抑制补体旁路途径（AP），用于治疗C3肾小球肾炎（C3G）、免疫球蛋白A（IgA）肾病和非典型溶血性尿毒症综合征。尽管既往研究已经显示Iptacopan在C3肾小球和IgA肾病的主要终点上取得了显著进展，但作为一种新药，其安全性、药代动力学的稳定性以及最佳剂量仍存在疑问。进一步的研究将有助于评估Iptacopan的风险和益处，并确定最佳用药策略，以确保患者获得最佳治疗效果。
2023年6月15日，欧洲肾脏病年会（ERA 2023）如期开幕。本次学术盛会上，公布了关于Iptacopan的最新研究成果。这些研究结果表明，Iptacopan在安全性方面表现良好，药代动力学稳定，并且已经推算出最佳剂量。这一发现对于Iptacopan的临床应用具有重要意义，为患者提供了更可靠和有效的治疗选择。这也为进一步的研究和临床应用奠定了基础，为肾脏疾病患者带来更多希望。
重点结论
(资料图)
①Iptacopan主要经肝代谢，对肾脏无负担，轻中度肾脏损害患者可安全使用Iptacopan；
②Iptacopan药代动力学稳定，白种人与黄种人类似；
③Iptacopan的最佳剂量或为200mg/每日2次（BID）。
一
轻中度肾脏损害患者可安全使用Iptacopan
研究背景
健康人群的研究表明，Iptacopan主要是经肝脏代谢，仅14%的药物经肾脏代谢。仍然，尚无研究证实，Iptacopan在轻中度肾损害患者中是否可能产生蓄积。
研究设计
PopPK分析的数据来源于6项II/III期研究组成。这些数据包括2种剂量（100和200mg，每日2次）的患者，总计纳入234例患者。这些患者的估算肾小球滤过率（eGFR）在27.4~142.8ml/min/1.73㎡。
研究结果
入组患者的中位eGFR为87.5ml/min/1.73㎡。患者的eGFR的确会影响Iptacopan的代谢，与eGFR为87.5ml/min/1.73㎡的患者相比，eGFR为34.3 ml/min/1.73㎡的患者，其24h AUC仅高出38%。对于eGFR在59.7~132.0ml/min/1.73㎡的患者，其24h AUC变化率≤15%。
表1 eGFR对Iptacopan药代动力学的影响
简而言之，对于轻中度肾损伤的患者而言，Iptacopan不会蓄积，药代动力学稳定。
二
白种人和黄种人药代动力学相似
研究设计
CLNPOX23X1102是一项在日本进行的，随机、受试者盲法、安慰剂对照、单剂量的1期研究，旨在评估在日本人（黄种人）和白种人之间是否存在药代动力学差异。研究共计分为3个队列分别接受25、100、400mg的Iptacopan。受试者在第1次给药后观察了96h，并将其数据与白种人相关研究进行对比。
研究结果
与日本受试者相比，白人受试者平均年龄大15.7岁，体重重19.5kg。Iptacopan的平均（±SD）Cmax和AUC以及12h后Wieslab和Bb变化于表2所示。随着剂量的增加，白种人和日本人的血药浓度和生物标志物水平的变化趋势一致。
表2 日本和白种人受试者的数据
总的来说，Iptacopan的药代动力学在白人和黄种人之间无显著差异。
三
Iptacopan的最佳剂量或为200mg/BID
研究设计
这是一项纳入32例健康人群的研究，旨在探索Iptacopan的最佳剂量。参与者接受25、50、100或200mg /每日2次（BID）的Iptacopan，以确定血药浓度≥1000ng/ml的时间，以及是否存在不耐受的情况。
研究结果
不论服用剂量是多少，所有Iptacopan组参与者的耐受性良好。血药浓度方面，Iptacopan稳态浓度时间曲线如图3所示。中位Tmax为2h，平均半衰期为18~25h。其Cmax和AUCinf的变异系数较低，约为12%~27%。在0~12h内，200mg组的平均浓度均≥1000ng/ml。
图3 Iptacopan的血药浓度曲线
总的来说，该研究建议Iptacopan的最佳治疗剂量应为200mg/ BID。
参考文献：
1. RobertSchmouder. EFFECT OF RENAL IMPAIRMENT ON IPTACOPAN PHARMACOKINETICS. 2023 ERA.
2. RobertSchmouder. JAPANESE AND WHITES SHARESIMILAR IPTACOPAN PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS. 2023 ERA.
3.Robert Schmouder. HUMAN PHARMACOKINETICSOF MULTIPLE, STEADY-STATE DOSING OF IPTACOPAN. 2023 ERA.
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